L'attrice è una comica nata con esperienze nel cinema, televisione e teatro.
Il suo vero e proprio debutto però è proprio nella serie "Una Mamma per Amica" (Gilmore Girls). Nata e cresciuta in una cittadina vicino a Chicago, Melissa iniziò la sua carriera proprio con ruoli comici al The Improv and Stand Up New York. Ma nello stesso tempo ha imparato ad adattarsi alle parti drammatiche frequentando il famosissimo Actor Studio di New York, interpretando vari ruoli in produzioni locali.
Quando si trasferì a Los Angeles, la McCarthy potè subito allenarsi nella recitazione entrando a far parte del cast di "The Groundlings Sunday Co". 
Oltre a sketch comici, ha lavorato anche in alcune commedie romantiche come "The Third Wheel", dove interpreta l'amica e collega di Ben Affleck, una ragazza simpaticissima e sempre allegra che aiuterà Affleck nelle sue vicende.
Di recente è apparsa anche al fianco di Bruce Willis in "The Kid", in "Charles Angels", "Drowning Mona" e "Go".Melissa è stata anche la protagonista di un cortometraggio indipendente, "God", per la regia di John August, dove interpreta una giovane donna alle prese con delle "pettegole" conversazioni telefoniche e delle brevi litigate con Dio.

Filmografia

Chicken Party (2003) as Tot Wagner

Kim Possible: The Secret Files (2003) as DNAmy

The Life of David Gale (2003) as Goth Girl/Nico

White Oleander (2002) as Paramedic

The Third Wheel (2002) as Marilyn

Pumpkin (2002) as Cici Pinkus

Charlie's Angels (2000) as Dois

Gilmore Girls (2000- .... ) as Sookie St. James

The Kid (2000) as Sky King Waitress

Drowning Mona (2000) as Shirley

Go (1999) as Sandra

God (1998) as Margaret